盘点：2014年医药研发十大III期失败案例

　　近日，FierceBiotech网站盘点了2014年医药研发10大III期失败案例。

　　在10大失败案例中，只有2个是小公司，其他全是制药巨头，包括：葛兰素史克、默克、诺华、礼来、罗氏、辉瑞、默沙东。葛兰素史克甚至2次上榜，不过该公司今年收获了多个新药批文，帮助缓和了失败的冲击。

　　在这些案例中，有些药物在临床上浪费数百万资金后，依然执意挖掘一些所谓的积极信号并将项目再次推上临床，结果败得一塌糊涂。不过也有一些例外情况，有几个失败案例可能通过探索新药技术的极限而推动该领域的进步。

　　另外，从这些案例中，也可以看到一些大的趋势。已经有一些确凿的证据表明，癌症疫苗作为一种单药疗法时，并不能很好地发挥作用，而癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂的抗癌免疫鸡尾酒，可能是未来的发展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高风险的游戏，而神经科学领域依然是最难以逾越的严峻挑战。

　　过去几年中该类榜单中的常客——礼来，今年又一次上榜，不过该公司已收获了几个重要的新药批文，尤其是GLP-1降糖新药dulaglutide，因此狼疮药物tabalumab失败所带来的冲击要小得多。尽管葛兰素史克冠心病药物darapladib 2个大型III期失败，但该公司今年有不少新药获批，不得不算是一种安慰。

　　总体而言，制药巨头的研发管线已上升了一个档次。TOP 10巨头每年在研发成本的预算超过700亿美元，这就是一个重要的标志。

　　第1名：Darapladib——葛兰素史克(GSK)

　　适应症：冠心病(coronary heart disease，CHD)

　　总结：2个大型III期研究涉及3万患者，时长2年多，赌注太大。

　　失败原因：GSK在Darapladib上押注实在是太大了，2个大型III期临床研究，共招募了30000例心脏疾病患者，并跟踪了2年多时间。GSK于2012年耗资30亿美元收购人类基因组科学公司(HGS)，狼疮药物Benlysta和darapladib是吸引GSK发起收购的关键药物。Darapladib是GSK最寄予厚望的药物之一，2个大型III期接连失败，对GSK是一个重大打击。(相关链接：GSK冠心病药物darapladib首个III期试验失败，第二个III期试验失败)

　　Darapladib是一种选择性、口服有效的脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)抑制剂。Lp-PLA2是一种蛋白酶，存在于血液和动脉粥样斑块中。动脉粥样硬化的发生和发展与升高的Lp-PLA2活性相关。

　　第2名：Tecemotide (Stimuvax)——默克(Merck KGaA)

　　适应症：Stimuvax是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)

　　总结：首个III期失败后再次强推项目，引发一系列严重问题

　　失败原因：Stimuvax是一种癌症疫苗，从Oncothyreon公司授权获得，作用原理为激活人体免疫系统，使之靶向作用于表达肿瘤抗原MUC-1的肿瘤细胞，而MUC-11是一种在多种癌细胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小细胞肺癌(NSCLC)中的首个III期便惨遭失败。随后，默克做了件顺理成章的事儿，计划废弃Stimuvax的开发项目。然而，当研究人员对数据再次进行分析后，将失败归因于粗心的失误，并在亚组分析中发现了治疗有效的信号。之后，默克执意将Stimuvax项目再次推上临床，但在日本开展的一项III期START临床研究中，Stimuvax再次失败。根据所掌握的数据，该药达到设想疗效的可能性微乎其微，经权衡利弊后，默克最终忍痛放弃这一项目。(相关链接：默克癌症疫苗Stimuvax临床三期再次失败)

　　不久前，默克耗资170亿美元收购西格玛(Sigma)，标志着默克“蜕变之旅”的里程碑，将旗下3大业务转变为可持续性增长平台。(相关链接：重磅!默克170亿美元收购西格玛(Sigma-Aldrich))

　　第3名：MAGE-A3——葛兰素史克(GSK)

　　适应症：MAGE-A3是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗黑色素瘤

　　总结：癌症疫苗的失败为抗癌鸡尾酒疗法开辟道路

　　失败原因：癌症疫苗这一概念一经提出，便吸引了业界的广泛关注，这种新颖疗法，旨在激活人体免疫系统，攻击癌细胞，从而改变疾病的病程。然而，事实证明并非如此。癌细胞能够避机体免疫侦察，研究人员在调查MAGE-A-3时发现，与其他癌症疫苗(如Stimuvax)一样，如果癌症疫苗在很大程度上错过了靶标，单靠发动更强的免疫冲击是不够的。(相关链接：GSK癌症免疫疗法MAGE-A3三期实验遭受滑铁卢)

　　对GSK研发主任Moncef Slaoui而言，这也意味着新药研发管线中2种最具创新性的药物失败了。不过，这并不意味着MAGE A-3的希望完全落空，研究人员仍在推进该III期项目。而其他制药巨头，如默沙东、百时美施贵宝、罗氏在免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂领域，已取得了激动人心的临床进展。同时，癌症疫苗免疫检查点抑制剂的组合疗法，逐渐引起了各个巨头的兴趣，已有一些研究人员呼吁新一轮的组合疗法研究。这些组合疗法，反过来可以作为与特定癌症匹配的靶向疗法。在未来，该类抗癌鸡尾酒的潜力巨大。

　　事实上，加州伯克利的Aduro制药公司就一直在这样做。该公司已联合美国约翰霍普金斯大学，计划开展临床试验，将百时美的免疫检查点抑制剂nivolumab，与其曾经失败的癌症疫苗GVAX与另一种药物CRS-207，组成抗癌鸡尾酒疗法。

　　癌症疫苗的故事尚未结束，敬请期待更多的进展。

　　第4名：Cabozantinib——Exelixis制药公司

　　适应症：前列腺癌

　　总结：III期失败迫使大范围裁员，卷土重来决非易事

　　失败原因：Cabozantinib是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。几天前，罗氏实验性药物cobimetinib取得了一些积极数据，使Exelixis公司股票小幅反弹，该公司于2006年将cobimetinib授权给罗氏。但Exelixis却没能保持住这种好势头，在过去3个月，Exelixis股价跌幅达57%。

　　Exelixis公司面临的大问题是，cabozantinib前列腺癌大型III期项目的首个III期试验在9月份失败，导致股价暴跌，同时也引发了对公司战略的思考。面对明确的失败证据，Exelixis公司计划在年底审核相关顶线数据。失败的代价是，该公司将裁掉70%的员工。

　　Exelixis原CEO George Scangos于2010年离开公司，前往百健艾迪(Biogen Idec)任职CEO后，Exelixis现任CEO Mike Morrissey上任，随后在2012年，Cabozantinib获FDA批准，用于甲状腺髓样癌(MTC)，导致Mike Morrissey自信心暴涨，并对公司重组，之后便搁置George Ssangos在任时的其他一些研发项目，集中精力推进Cabozantinib的前列腺癌临床项目。

　　与此同时，前列腺癌领域的领导者——如Medivation和强生(JNJ)，已改变了前列腺癌的临床治疗标准，Exelixis要想卷土重来，并非一件容易的事儿。

　　第5名：Serelaxin——诺华(Novartis)

　　适应症：心脏衰竭

　　总结：突破性疗法并非免死金牌

　　失败原因：Serelaxin曾被视为诺华研发管线中最重要的一种药物，FDA曾于2013年授予Serelaxin突破性疗法认定。业界此前认为，该药将成为过去20年中用于治疗急性心力衰竭(AHF)的首个突破性药物，年销售峰值将突破15亿美元。然而，今年上半年，Serelaxin却因疗效数据欠佳及安全性问题，被FDA和欧盟双双拒之门外，均要求提供进一步的疗效数据。这也意味着诺华计划今年收购美欧批文的希望落空，该公司此前指望Serelaxin帮助弥补高血压药代文(Diovan)专利悬崖导致的损失。(相关链接：诺华心血管药物serelaxin遭FDA驳回，诺华心衰药serelaxin遭欧盟CHMP拒绝)

　　不过，诺华依然对Serelaxin充满信心，并计划继续开展相关临床试验直到该药获得监管部门认可。Serelaxin是一种首创新药，是重组形式的人松弛素-2(relaxin-2)，该激素在男性和女性中均自然存在。在女性中，relaxin-2水平的上升用于支持怀孕期间的重要生理变化。Serelaxin通过放松血管发挥作用，从而减少男性和女性心脏、肾脏的压力。

　　第6名：Tabalumab——礼来(Eli Lilly)

　　适应症：类风湿性关节炎(RA)和狼疮(lupus)

　　总结：花冤枉钱，礼来不言放弃

　　失败原因：Tabalumab是一种抗BAFF(B细胞活化因子)单克隆抗体。在2013年，Tabalumab类风湿性关节炎(RA)III期临床失败;今年10月，Tabalumab在狼疮III期临床失败。在这2个适应症研发中，礼来分别损失5000万和7500万美元。在狼疮适应症中，礼来开展了2项III期试验：ILLUMINATE-I和II，在首个试验中未能达到主要终点，但在第二个试验中，只有高剂量组获得成功。不过，礼来最终选择放弃，因为Tabalumab疗效未能超过现有疗法。

　　不过，华尔街分析师并不认为Tabalumab在狼疮适应症的失败是重大挫折，因为葛兰素史克(GSK)已上市的狼疮药物Benlysta的全球销售额都不足2亿美元。

　　礼来产品开发高级总裁J.Anthony Ware在新闻稿中表示，ILLUMINATE临床项目是迄今为止在狼疮患者群体中开展的最大的临床项目，尽管该项目失败了，但这些研究中的大量数据，将帮助推动对狼疮疾病的了解。礼来将继续致力于开发有潜力的新药，用于自身免疫性疾病的治疗。

　　第7名：Bitopertin——罗氏(Roche)

　　适应症：精神分裂症

　　总结：神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战

　　失败原因：罗氏(Roche)几乎已经放弃了对III期精神分裂症药物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的临床项目(包括6个III期研究)中，有3个未达到主要终点并在2014年第一季度已经终止。剩下的3个研究，有2个在今年4月终止，该项目中的第3个研究目前仍在继续，侧重于次优控制症状(包括幻觉、妄想)，尽管给予精神分裂症患者药物治疗，但这些症状并不能消除。(相关链接：罗氏精神分裂症药物bitopertin 2项III期研究失败)

　　尽管这些数据令人失望，但在罗氏药物管线名单中，bitopertin仍保留精神分裂症适应症，同时也在II期临床评估治疗强迫症的潜力，预计在2017年或之后提交上市申请。在神经科学领域，尽管竞争对手在多次失败后已经退出，但罗氏在该领域一直保持活跃。目前，罗氏有3个I期候选精神分裂症药物：RG7203，RG7342和RG7410。

　　Bitopertin是一种口服、甘氨酸再摄取抑制剂(glycine reuptake inhibitor，GRI)，通过增加甘氨酸的可用性，用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的激活，可能改善该受体的功能。据认为，NMDA受体功能在精神分裂症患者中减弱，而减弱的NMDA受体功能可能与精神分裂症所有核心症状类型相关。

　　第8名：Dacomitinib——辉瑞(Pfizer)

　　适应症：非小细胞肺癌(NSCLC)

　　总结：后期管线精瘦，不容一丝闪失

　　失败原因：连年的预算缩减与研发精简，使得辉瑞的后期管线相当精瘦。正因如此，辉瑞已经受不起一点闪失，该公司曾将Dacomitinib视为公司肿瘤学管线的未来之星，所以，当Dacomitinib的2个肺癌III期临床失败时，对辉瑞的打击可想而知。(相关链接：辉瑞肺癌药dacomitinib 2项III期研究失败)

　　Dacomitinib是一种口服泛HER抑制剂，旨在阻断蛋白修饰和中断肿瘤的信号通路，从而杀死癌细胞。在一个雄心勃勃的后期项目中，辉瑞分别在2个III期研究中，将Dacomitinib与EGFR阻断剂特罗凯(Tarceva)和安慰剂进行了对比。然而，结果表明，dacomitinib与Tarceva和安慰剂相比，未能显著延长无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)。

　　dacomitinib尚未完全失败。目前，辉瑞正在开展第3个III期研究，评估dacomitinib相对于易瑞沙(Iressa)对无进展生存期(PFS)方面的改善作用，预计到2015年获得结果。同时，辉瑞正在开展亚组分析，观察dacomitinib是否对其中的某些患者特别有效。

　　然而，辉瑞对肿瘤学寄予了厚望，而dacomitinib的临床挫折是一个沉重的打击。此前，辉瑞计划1200亿美元收购阿斯利康，并且承认，在商业化新一代抗癌疗法的竞赛中，自身已远远落后于竞争对手。目前，辉瑞肿瘤学后期管线的最大希望落在了乳腺癌药物palbociclib上，业界预测，该药的年销售峰值将突破30亿美元，但该药也面临着来自诺华LEE011和礼来bemaciclib的竞争。(相关链接：CDK4/6市场开启在望——FDA优先审查辉瑞乳腺癌明星药palbociclib)

　　第9名：Vintafolide——默沙东(Merck)和Endocyte公司

　　适应症：乳腺癌，非小细胞肺癌

　　总结：10亿美元合作误算，默沙东损失1.2亿美元

　　失败原因：3月获欧盟建议有条件批准，5月撤销上市申请，抗癌药Vintafolide命运多舛简直让人大跌眼镜。默沙东和Endocyte于2012年签署价值10亿美元协议，共同开发Vintafolide。今年3月，欧盟根据II期临床有利数据，建议有条件批准Vintafolide用于卵巢癌的治疗。然而，随后的5月份，Vintafolide乳腺癌III期临床终止，数据安全监督委员会(DSMB)对中期数据进行分析，得出结论Vintafolide未能改善无进展生存期(PFS)，建议停止该试验。

　　根据董事会建议，默沙东终止与Endocyte的合作，经过进一步的数据审查，双方撤消了Vintafolide在欧盟的上市申请。消息发布后，Endocyte公司单日股价跌幅超过60%。尽管Endocyte公司并未放弃vintafolide，但投资人对肺癌IIb期数据并无多大兴趣，该药改善了无进展生存期(PFS)，但无统计学显著差异。(相关链接：默沙东欧盟撤回vintafolide有条件上市许可，默克终止与Endocyte的小分子耦联药物Vintafolide合作：误算了?)

　　对默沙东而言，Vintafolide失败，损失1.2亿美元，也使该公司肿瘤学管线损失了一员大将，而且一直以来，Vintafolide都是排在癌症免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)之后，位列第二。Keytruda于今年9月获FDA批准，成为美国首个PD-1抑制剂，年销售峰值高达35亿美元。(相关链接：默克首创PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)能领衔黑色素瘤市场吗?)

　　第10名：Revolixys (REG1)——Regado Biosciences

　　适应症：抗凝血药物，术中抗凝。

　　总结：严重心血管风险使Regado出局

　　失败原因：过去几年中，2013年是生物技术IPO市场最为繁荣的一年。去年，Regado公司也有意加入生物技术IPO大潮，在路演(road show)时简单地展示了自我，希望能获得华尔街投资人的青睐：该公司有一个很有前途的抗凝剂准备进入III期临床，计划IPO 7500万美元，银行存有风险投资资金5100万美元，计划独立支付一项涉及1.32万例患者的III期研究。

　　然而，Regado并未获得投资人的广泛兴趣。去年秋天，Regado一瘸一拐地上市，募集资金也严重打折，仅募集到4700万美元。不过，这至少可以启动抗凝血药Revolixys的III期临床。然而，大概9个月后，也就是今年7月，Revolixys在III期临床连续出现“严重不良事件相关的过敏反应”，导致试验被叫停，Regado股价应声下跌至2.45美元，是该公司去年8月份公开募股时股价的一半不到。

　　现在，Regado公司正在努力挽救尽可能多的钱。上个月，该公司裁员60%并进行业务重组。目前，该公司的剩余资产仅剩REG2(I期)和REG3(临床前)，前者是一种皮下剂型Revolixys，后者是一种抗血小板疗法。

　　Revolixys 是一种双组分抗凝剂，结合了pegnivacogin 和anivamersen 控制冠状动脉介入治疗和心脏直视手术中的出血，目的是让手术更快，更安全。