新生儿遗传代谢疾病检测试剂注册现状及审评概述

　　遗传代谢病是指维持机体正常代谢所必需的酶类、受体和载体等蛋白质缺陷，导致机体的生化反应和代谢异常，从而引起一系列临床表现，包括神经系统损害、代谢紊乱、相关器官功能异常、生长迟缓等。遗传代谢病虽然属于罕见性疾病，其发病率几千分之一到几千万分之一不等，但其总体发病率较高，大约为百分之一，我国目前每年约有数万例遗传代谢疾病患儿出生，给家庭和社会带来了严重的精神和经济负担。

　　国内相关产品的注册和应用情况

　　利用串联质谱技术检测氨基酸、肉碱（包括游离肉碱和酰基肉碱）和琥珀酰丙酮在血液中的含量，可初步提示某种遗传代谢病的患病可能。该类产品的预期用途一般包括新生儿群体，因此临床风险较高。

　　随着检测手段的发展，遗传代谢疾病的早期诊断和治疗愈发重要，在未发病阶段对疾病进行确诊并采取积极有效的治疗，可使大部分患者避免死亡或伤残的发生，节约社会医疗成本。目前许多发达国家和地区已建立了新生儿筛查疾病数据库，为疾病的临床诊断提供了有利条件。

　　该类试剂逐渐成为注册申报的热点，不断有新型遗传代谢病检测试剂在国际范围内进行上市申报。目前我国已有多种产品批准上市，或正处于申报或研发阶段，并有同品种首个产品正在进行注册申报。由于该类试剂的方法学原理较为特殊，同时在性能评价中也有其独特性，因此在技术审评中需重点把握几个方面。

　　审评关注点

　　（一）预期用途

　　与传统试剂不同，该类试剂的待测物非常多，临床可检测疾病种类繁多，因此应明确所有待测分析物名称和经临床验证的遗传代谢病的名称。目前，我国《新生儿疾病筛查技术规范》新版正在修订中，根据该文件编写组提供的数据，下表给出了中国相对常见的遗传代谢病名称，主要依据为近年来中国境内新生儿的遗传代谢病发病率等情况。

　　（二）产品分析性能评价

　　该类产品的方法学原理一般为质谱分析法或者液质串联分析法等，分析方法的准确度、灵敏度均较高。由于检测物质在血液中本身就存在，要获得低浓度（检测限浓度）的样本非常困难，所以其性能研究的方法较常规方法也有不同。2019年发布的新版《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》，更新了对于分析性能指标要求。结合该类产品的特点，同时参考国内外指南、标准和共识等，在审评过程中也有特殊关注点。

　　首先，企业参考品的设置给企业研发带来了挑战。一般来说，企业参考品应与待测样本类型一致，这样可避免基质效应和干扰。但该类试剂较为特殊，采用实际待测样本制备参考品存在一定困难。如何建立科学、合理的企业参考品，是前期研发工作面临的主要问题之一。同样，在确定检测限时，也应考察其相应的模拟方法是否科学、合理。在线性范围的建立研究过程中，应分析多个（至少9-11个）浓度水平，并且每个浓度重复检测多次，通过评价一定范围内的线性关系及准确度建立该产品的线性范围。

　　（三）cut-off值

　　该类试剂的临床预期用途一般为筛查，且遗传代谢病属于罕见病，阳性样本较少，因此研究其cut-off值时，应尽量获取足够大的样本量。若样本量不足，可能会使cut-off值偏离，导致临床假阴/阳性率过高。

　　（四）临床评价

　　临床试验应尽量模拟临床真实的应用环境，所以要采用前瞻性试验设计，以考核试剂与临床诊断结果进行比较研究的方法，评价考核试剂的临床诊断性能相关指标，从而证明其临床性能满足预期用途的要求。

　　由于遗传代谢病一般属于罕见病，技术审评中可根据产品风险受益、产品预期临床应用情况、上市前研究等因素，附带条件批准上市。具体情况可参见《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》的相关要求。

　　结语

　　随着遗传代谢病相关研究的深入，该类试剂已成为申报热点，越来越多的新型遗传代谢疾病被发现并用于串联质谱检测。目前我国已经发布了一系列法规和文件来规范相关行业的发展，包括：《新生儿疾病筛查管理办法》《新生儿疾病筛查技术规范》《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》，以及多种遗传代谢病相关的指南和共识。鉴于该类产品性能分析和临床研究的复杂性，如何全面、科学的评价产品的安全有效性，尤其是对于新型遗传代谢病检测试剂的系统性评价，为技术审评工作带来了挑战。