基于大数据的真实世界研究为中医药有效性和安全性提供有力证据

　　真实世界研究（RWS）是近年兴起的一种新的研究理念，与传统临床试验（RCT）研究在设计和具体实施上都有所不同。基于大数据的RWS，在证明中医药有效性和安全性方面具有重要意义。

真实世界研究的特点和优势

　　谈真实世界研究的特点和优势，需要先认识RWS为何在当前成为关注的热点，笔者试着从以下三个方面进行分析。

　　一是多样化证据需求的快速增长。随着社会经济的发展，人们对健康服务的需求呈现爆发式增长。世界卫生组织公布的四个影响人们健康的因素中，遗传基因占15%，生态环境占17%，医疗条件占8%，个人生活方式占60%。所以，维护健康不仅仅靠医药产品，与生活方式相关的养生保健措施也成为受到重视的研究领域，这就导致证据需求不仅是评价医疗产品，也包括对生活方式及养生保健措施的评价。因此，证据需求远远超过RCT所能提供的范畴，需要RWS研究方案。

　　二是RCT研究陷入困境，主要是RCT面临的依从性问题和高成本。一方面，严格的条件限制，导致研究方案脱离临床实际，研究者不能遵循方案，而且研究者临床工作繁忙，附加研究任务让他们负荷过重，导致数据质量存在一定问题；另一方面是患者对临床试验缺乏充分的认识和理解，在RCT研究过程中不能按照要求接受干预，特别是在安慰剂对照的研究中，导致患者不能依从研究方案，研究数据不扎实；第三是RCT研究成本过高，需要大量的财力、物力和人力投入，除了大型药厂支持外，一般研究者没有足够的财力开展大样本的RCT研究。相比而言，真实世界研究在日常生活中或临床诊疗中获取数据，基于数据进行研究，有更好的依从性和经济性。

　　三是大数据、人工智能等信息技术的发展，为真实世界研究提供了条件。基于移动终端，人们日常生活数据可以被收集、存储、分析，这为基于数据的研究提供了支撑。大数据分析方法的进步，为基于生活数据、体检数据、医疗数据的整理、分析提供技术支撑，基于真实世界数据产生真实世界证据成为可能。

　　通过以上分析可以看出，RWS可以弥补传统RCT的不足，这也是RWS特点和优势的体现。

　　RCT与RWS的根本不同是数据产生的环境：RCT是在相对严格控制的条件下，即“理想世界”，开展研究；而RWS是基于临床诊疗实际和日程生活场景，即“真实世界”，进行数据收集研究。从研究设计上，RWS既包括所有观察性研究设计方案，如队列研究、病例对照研究、注册登记研究等，也包括临床试验，如临床对照试验，实效性RCT研究也被认为是RWS的一种设计类型。所以说，RWS也可能包括RCT，但严格条件限制的解释性RCT除外。

　　开展RWS有科学价值和应用意义：1）RWS可利用目前已有的多样化数据产生多样化证据，在一定程度上满足政府、医生、公众对多样化证据的需求。2）RWS可从数据中发现信号，为形成科学假说，推动医学创新提供基础；3）RWS可以进一步评价新上市医药产品在广泛人群中使用的有效性和安全性，为临床合理使用和卫生政策制定提供证据。

在传承的基础上开展中医药真实世界研究

　　近30年来，中医药领域一直在探索中医药疗效评价需求的方法。中医药领域接触并开展RWS较早，首先是从安全性研究开始的。RWS研究数量呈现快速增长趋势，现在已经有300多个相关研究发表，50多个注册研究在开展。世界中医药学会联合会、中国中药协会先后成立了真实世界研究专业委员会，这些学术组织将为RWS规范开展提供方法支持。

　　RWS适合应用于中医药传承创新研究中，如通过RWS挖掘老中医经验，发现诊疗特点和规律；通过RWS评价经典方药的疗效，适合基于经典方开发的新药评价，进一步认识临床适应证，提高合理用药水平；通过RWS，收集分析院内制剂使用产生的数据，发掘品种特点和优势，为后期产品开发提供指引；RWS适合用于评价中医药非药物疗法的疗效，很多中医疗法和适宜技术，包括推拿、拔罐等等不适合开展RCT研究，RWS能够提供一些证据来支撑这些技术的规范化，提高疗效。

保证RWS的真实性、可靠性

　　从广义的角度看，RWS不是新的设计类型，在设计上并没有方法创新。RWS既可以采用前瞻性设计，从临床或生活中主动采集所需要的数据进行研究，也可以基于现有的数据进行研究，多为回顾性或横断面研究。从狭义角度看，只有当RWS是基于现有的大数据库进行研究，才能体现出与信息技术融合的时代特色。RWS应根据需求选择数据来源。目前数据来源包括三甲医院的HIS系统、疾病流行病学调查数据、体检数据、健康档案数据、医保数据、药品监管数据等。

　　RWS也要重视方案的科学性和实施过程的偏倚控制，重点质量控制环节包括：1）制定和公开研究方案。RWS要事先制定研究方案并进行注册发表。研究方案注册/发表能增加研究的透明化，防止研究过程中随意变更方案，影响结果的真实性和可靠性。2）制定并公开数据分析计划。RWS有关数据集的形成和数据分析方案等非常关键，事先制定并公开统计分析方案，有利于避免事后分析引起的假阳性结果，减少选择性报告偏倚，增加研究流程透明度、数据可信度等。3）数据清洗。基于健康或医疗大数据的研究，具有数据量大、参数多、不规范等特点。因此，基于大数据的RWS需要进行数据清洗，产生可供分析的数据。不同的数据清洗方案可能会产生不同的数据集，进而影响分析结果。因此，需要考虑数据清洗和数据集形成过程的透明化问题。4）报告规范。规范的报告可提高真实世界研究的透明化和结果的可用性。国外学术组织制定了观察性研究报告规范扩展版（RECORD-PE），以提高基于健康大数据研究结果报告的规范化水平。5）结果解读。RWS通常是发现干预和结局的相关关系，不能直接应用于因果关系推断。因此，RWS的结果不可过度解读。

　　RWS产生的证据(RWE)可以通过转化，运用到临床指南中，进而指导临床诊疗或卫生决策。这与其他证据的运用流程是相似的。对于药品而言，上市前和上市后是不同的研究场景，证据需求也不同。药品上市前研究更加关注的是功效，研究条件较为苛刻，受试者更少、范围更窄、特征更相似，为了更好地发现药品的功效；而药品上市后研究应用人群范围更广，所以有效性和安全性也会发生相应变化，特别是安全性。因为上市前的RCT除了特殊人群，如老年人、儿童、妊娠或哺乳期妇女、严重肝肾功能异常患者等等，这类人群在真实环境下的情况，需要上市后的评价研究。从上市前后角度看，RCT与RWS有一定的连续性，通常RCT适用于医药产品上市前的功效评价，而RWS适用于上市后的安全性评价和效果的评估。但是，这个界限不是绝对的。所以说，RWS更适合应用于中医药安全性评价，在有效性评价中还需要完善相应的研究平台。

　　RWS与传统RCT相辅相成。如果有条件、有必要，就要采用RCT来提供高质量的证据，支持“因果关系”的确证。而如果对于某些疗法，对其价值和定位认识还不清楚，就可以通过RWS进行探索。特别是在RCT优化设计过程中，可以通过RWS获得相应数据，支持临床定位、样本量估算、疗程设置等优化的需求。

RWS助推中医药走向世界

　　RWS与RCT能够从不同途径为中医药走向世界提供证据支撑。

　　中医药走向世界，包括中药和针灸（适宜技术）两个方面。1）中药进入国外主流医药市场，通常需要在相关国家药品监管法规要求下，开展相应的研究。如美国FDA和欧洲药品管理局均要求进行II-III期RCT研究。虽然美国FDA发布了一系列真实世界研究指导性文件，但其用途主要是形成假说和修改适应证。对于中药而言，RWS数据只能作为优化RCT设计基础，或者作为新药审评的辅助支撑材料。2）对于针灸等非药物疗法，在海外应用广泛，不需要走注册途径，但因临床证据不足而受到质疑。因此，需要提供相关证据，但不一定需要RCT研究。采用RWS提供相关研究证据，是很好的补充。

　　理想状态下，证据越多越好，证据质量越高越好。但我们面临着多样化证据增长的需求，而且证据的产生和转化是一个循序渐进的过程，也无法短时间得到所有需要的证据，因此既需要RWS，也需要RCT，并根据不同的需求采用合理的研究设计。（张俊华 天津中医药大学循证医学中心）

作者简介：张俊华，研究员，博士生导师，天津中医药大学循证医学中心主任、中医药研究院副院长、科研处处长。从事循证中医药方法研究和实践。

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