医疗器械临床试验|血液透析类医疗器械临床试验要点

　　随着经济的发展和生活质量的提高，糖尿病肾病和老年性肾病患者增长显著，进而导致国内终末期肾脏病（ESRD）患者总数持续增加。截至2017年，我国ESRD患者人数已达290万人。肾移植是目前ESRD患者最有效的治疗方式，但由于肾源受限，无法满足大量患者的需求，所以，长期的血液净化治疗仍然是ESRD 患者最常用的肾脏替代疗法。

　　血液净化治疗相关医疗器械种类繁多。以血液透析类医疗器械为例，2017年《医疗器械分类目录》中收录了血液透析设备、血液透析器、血液透析管路、血液透析浓缩物/干粉/浓缩液、血液透析机用水处理设备、血液透析用血流监测系统、血液透析器复用机、动静脉瘘穿刺针等产品。

　　2018~2020年，国家药品监督管理局多次对《免于进行临床试验医疗器械目录》进行修订和增补，部分血液透析类医疗器械已经被列入其中，因此，今后需要开展临床试验的血液透析类医疗器械可能主要涉及血液透析设备、血液透析器、血液透析浓缩物/干粉/浓缩液等几类风险相对较大的产品以及一些采用新材料、新配方、新作用机理、新功能的新产品。

　　为了能够更好地开展血液透析类医疗器械临床试验，笔者将在近期参加该类产品临床试验过程中遇到的几个问题谈谈个人体会，仅供大家参考。

　　明确产品特点和试验目的

　　由于血液透析类医疗器械的国产替代前景看好，吸引众多国内企业进入这一领域。虽然此类产品临床应用相对成熟，而且国家近年来也颁布了部分产品的注册技术审查指导原则，可以在开展类似产品临床试验时加以借鉴，但申办者、研究者及统计人员在试验前仍应充分沟通，明确受试产品的特点及其试验目的，共同制订合理的临床试验方案，必要时可以请有经验的合同研究组织（CRO）加入。

　　对于研究者而言，应该充分利用自己的临床经验，积极参与试验方案的设计过程，特别应关注以下几方面可能存在的问题：试验方案及试验流程在各家中心的可行性；各家中心在试验过程中所使用仪器设备之间的差异性及其可能带来的影响；受试者的预期不良事件及其保护措施；设定的观察指标是否合理，是否能够充分全面反映受试产品的特性。

　　受试产品特性和试验目的的不同可能会导致临床试验方案设计的差异，包括受试人群、对照组的选择、疗效评价指标、样本量计算等等。因此，不应简单照搬其他同类产品临床试验方案，而要充分考虑各种影响因素。例如，对于常规血液透析类医疗器械临床试验，一般可考虑纳入病情稳定的维持性血液透析患者；若要验证连续性血液净化（CBP）或持续低效每日透析（SLEDD）等治疗模式，可针对急性肾损伤（AKI）患者制定入排标准；由于ICU 和肾内科做 CBP的病种不同，其病情严重程度、生存率、CBP治疗时间等方面存在较大差异，因此有必要根据受试产品的特性选择相应科室和病种进行试验；一次性使用血液透析管路受试产品中若还包含了置换液管或灌流器连接管，则在开展临床试验时，除了维持性血液透析患者之外，还可以在临床试验中分别纳入血液透析滤过治疗患者或血液透析联合血液灌流患者。

　　规范和完善试验相关软硬件条件

　　众所周知，血液透析过程涉及多种不同的仪器设备和耗材，每次血液透析治疗的效果和安全性也是所有相关仪器设备和耗材共同作用的结果。然而，各家临床试验中心日常使用的血液透析仪器设备和耗材很难保持一致，不同生产商以及不同型号规格的仪器设备和耗材在临床使用过程中也会存在差异，因此，申办者在开展临床试验前，应预先了解各家中心的具体情况。为排除可能存在的干扰因素，有必要限定各中心除试验用医疗器械之外的、可能影响临床试验结果的各种相关仪器设备和耗材（特别是透析机、透析器、透析液等）的生产商和规格型号，如有可能，申办者可以统一提供合适的耗材。

　　除此之外，规范的临床试验操作也有助于保证临床试验的质量。血液净化中心除了参照《血液净化标准操作规程（SOP）》规范日常临床工作之外，还应在进行医疗器械临床试验专业备案之后，建立和完善科室临床试验相关制度和SOP，规范科室临床试验管理和技术操作，保障受试者安全和权益。每次开展医疗器械临床试验项目之前，申办者和研究者也应该针对项目的具体情况，建立项目相关SOP，有针对性地解决项目可能出现的问题。

　　关于维持性血液透析患者的筛选

　　在多项血液透析类产品指导原则中，“维持性血液透析患者”都被定义为“接受血液透析治疗3个月以上，治疗方式为每周2~3次，每次不少于4小时”。但在日常临床工作中，经常会出现血液透析患者可能会因为各种原因提前结束透析治疗的情况，使得治疗时间达不到4小时。

　　为了筛选到合适的受试者，一方面，可以提醒研究者和备选受试者严格按指导原则要求，保证近三个月内每次透析治疗时间不少于4小时；但这种方式必须得到备选受试者的充分理解和大力配合，也可能会一定程度上影响试验进度。另一方面，筛选时可以接受备选受试者近3个月内存在透析治疗时间少于4小时的情况，但前提是在方案中明确规定可接受的备选受试者最短透析治疗时间，以及出现这种情况的次数范围，同时研究者还需评估确认备选受试者病情稳定。不管是采取哪一种方式，研究者应保证在试验过程中，受试者每次透析治疗时间应不少于4小时。

　　关于尿素和尿素氮问题

　　在一次性使用透析器等血液透析类产品指导原则中，尿素氮清除率和尿素氮下降率被推荐为临床试验的疗效观察指标；在部分其他产品临床试验中，治疗前后的尿素氮检测值有时也是安全性观察指标之一。但根据《全国临床检验操作规程》要求，目前各家医院检验科基本上已不再检测尿素氮（BUN）而是改做尿素（Urea）检查。因此，在制定临床试验方案时，建议将尿素氮清除率和尿素氮下降率直接改为尿素清除率和尿素下降率。如果担心与指导原则冲突，则应提供一份尿素和尿素氮检测结果相互转换方法的书面说明。

　　总之，对于临床科室而言，开展医疗器械临床试验可以让临床医生更好地了解相关产品性能特点，提前接触更新的治疗手段，进一步规范医护人员临床实践工作，增强同行之间交流联系，拓宽自身学术视野，提高科室临床研究意识和学术地位，加快年轻医生的培养。因此，希望包括血液净化中心在内的各临床科室能够更积极地加入医疗器械临床试验行列当中，为加快新型医疗器械，特别是国产医疗器械上市作出贡献。（作者单位：广州医科大学附属第二医院）