沙库巴曲缬沙坦钠片、利伐沙班片等12种仿制药研究相关指导原则征求意见

　　（记者陆悦） 为进一步规范仿制药生物等效性研究，8月19日，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）发布通知，就一批仿制药的生物等效性研究技术指导原则征求意见，意见反馈时间为1个月。该批指导原则涉及奥氮平口崩片、醋酸阿比特龙片、醋酸钙片、恩替卡韦片、甲磺酸伊马替尼片、卡马西平片、来氟米特片、利伐沙班片、沙库巴曲缬沙坦钠片、碳酸镧咀嚼片、维格列汀片等11种药物，以期为国内企业开展同品种仿制药的生物等效性研究提供参考，助力企业生产出安全、有效、质量可控的药品。

　　目前，我国尚无上述11种药品的生物等效性研究技术指导原则，该批指导原则的内容分为药品概述、人体生物等效性试验设计、人体生物等效性研究豁免以及参考文献几项，生物等效性试验设计包括研究设计、受试者选择、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价等方面；企业开展相关药品的生物等效性研究应符合该药品的技术指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等文件。

　　2019年以来，药审中心扎实推进审评科学基础建设，构建以指导原则为核心的审评标准体系，统一审评尺度，提升审评质量和效率，减少审评自由裁量权。该批指导原则均由药审中心统计与临床药理学部牵头，纳入药审中心2020年指导原则制修订计划。核心工作组成员经充分研究后形成初稿，于今年6月和7月组织召开改稿会，结合参会专家意见以及中心内部反馈意见，并经部门技术委员会审核，形成此次发布的征求意见稿，旨在为相关药品生物等效性研究提供技术指导。

　　同日，药审中心还发布了《氟维司群注射液仿制药研究技术指导原则（征求意见稿）》，结合氟维司群注射液的制剂特点，提出仿制药的整体研究思路，开发过程中药学研究和非临床研究的技术要求，并明确仿制药可豁免人体内生物等效性研究的条件。该原则的发布旨在缓解氟维司群注射液的临床供应短缺，加速仿制药上市。

　　12种药物简介：

　　奥氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets）主要成分为奥氮平，用于精神分裂症的治疗。奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况是奥氮平消除半衰期的影响因素。奥氮平是精神分裂等精神类疾病的常用药，米内网数据显示2019年中国公立医疗机构终端奥氮平销售额为40.53亿元。

　　醋酸阿比特龙片（Abiraterone Acetate Tablets）主要成份为醋酸阿比特龙，主要用于治疗前列腺癌。由于食物对药物的吸收影响较大，本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用。该药原研药物由强生研发，2018年全球销售额达35亿美元。

　　醋酸钙片（Calcium Acetate Tablets）为磷结合剂，临床用于慢性肾功能衰竭所致的高磷血症。醋酸钙通过在消化道与食物中的磷酸盐结合成磷酸钙盐沉淀，减少磷酸盐的吸收，从而降低血中磷酸盐浓度。考虑钙为内源性物质，测定干扰因素多、个体差异大，与该药品的适应症相关性小，因而不适合采用药代动力学研究方法评价其生物等效性。建议采用体外磷酸盐结合研究和溶出研究以考察受试制剂与参比制剂磷酸盐结合能力的一致性。

　　恩替卡韦片（Entecavir Tablets）主要成份为恩替卡韦，主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。进食标准高脂餐或低脂餐对该药物的吸收速度和程度有一定影响，因此本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。我国慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人数约有1.3亿，乙肝治疗药物市场极为广阔，恩替卡韦是治疗慢性乙肝的一线用药，国内样本医院销售数据显示10年间销售额增长46.5倍。

　　甲磺酸伊马替尼片（ImatinibMesylate Tablets）主要成份为甲磺酸伊马替尼，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者。为降低胃肠道紊乱风险，该药应在进餐时服用。

　　卡马西平片（Carbamazepine Tablets）主要成份为卡马西平，用于治疗癫痫和三叉神经痛。卡马西平是窄治疗指数药物，其有效浓度与中毒浓度接近；偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败或严重毒性；临床应用中需要基于药动学指标进行治疗药物监测；具有中低程度的个体内变异。

　　来氟米特片（Leflunomide Tablets）主要成份为来氟米特，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和狼疮性肾炎。该药具有半衰期长，潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，停药需加速清除等特点。

　　利伐沙班片（Rivaroxaban Tablets）主要成份为利伐沙班，是一种高选择性直接抑制Xa因子的口服抗凝药，在人体内暴露量-效应关系陡峭，其生物利用度随着剂量增高而下降，且饮食状态对不同规格利伐沙班片吸收的影响不同。利伐沙班原研由拜耳/强生联合开发，2019年全球销售额超过69亿美元。

　　沙库巴曲缬沙坦钠片（Sacubitril Valsartan Sodium Tablets）为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦组成的复方制剂，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。在口服吸收后，沙库巴曲迅速由酯酶水解转化为活性代谢物LBQ657。进食会降低缬沙坦的吸收。该药是心衰治疗领域的重磅药物。

　　碳酸镧咀嚼片（Lanthanum Carbonate Chewable Tablets）是一种磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。该药为胃肠道局部作用药物，口服吸收非常低，不适合采用常规的体内药代动力学（PK）终点方法评价生物等效性。米内网数据显示，近几年来碳酸镧咀嚼片在中国公立医疗机构终端销量逐年上涨，2018年实现2.09亿元的销售收入。

　　维格列汀片（Vildagliptin Tablets）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，主要成份为维格列汀，主要用于治疗2型糖尿病。维格列汀口服常释剂型是首个被带量集采的 DPP-4 抑制剂类降糖药。

　　氟维司群注射液（Fulvestrant Injection）是一种竞争性的雌激素受体拮抗剂，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。氟维司群的亲合力与雌二醇相似，阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动(雌激素样)作用，其作用机制与下调雌激素受体(ER)蛋白水平有关。该药于2019年6月被国家卫健委列入第一批鼓励仿制药品目录。今年8月14日，正大天晴仿制药氟维司群注射液获国家药监局批准上市，成为首个国产氟维司群注射液。此前国内仅有原研品获批上市。