袁林：构建科学严谨的药品生产监管制度体系

　　7月1日，新修订《药品生产监督管理办法》（以下简称《办法》）将正式实施。这意味着时隔16年，在新的历史起点上，《办法》在经过第一次大规模全面修订后，将正式服务于药品生产实践。

　　药品安全责任重于泰山。药品的质量安全离不开严格的生产过程管控，因此《办法》意义非同寻常，备受社会各界瞩目。《办法》立足全面贯彻习近平总书记提出的“四个最严”要求，全面落实新修订《药品管理法》、新制定《疫苗管理法》要求，全面吸收近年来药品审评审批制度改革成果，全力服务当前医药产业健康发展需要，力争搭建一套全新的药品生产监管制度框架体系，为药品生产活动提供基本遵循，也为做好药品生产监管提供强有力的制度支撑。

　　“严”字当头

　　践行全生命周期监管理念

　　《办法》在设计上，从以往强调许可管理转变为更加重视全程管控，对生产过程监管提出明确要求，全面体现一个“严”字。

　　一是严在“一把尺子”监管。《办法》第二条开宗明义指出，在中华人民共和国境内上市药品的生产及监督管理活动，应当遵守本办法。这一规定明确，所有药品，无论产地、国籍，只要在我国上市，均需遵守我国药品生产监管法规要求，采用“一把尺子”衡量，充分体现守护人民群众用药安全这一根本出发点。

　　二是严在全程信息可追溯。药品生产监管关键在于过程监管，过程监管的关键在于全程数据真实、可追溯。《办法》要求，从事药品生产活动，应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。对于中药饮片、原料药以及与药品质量密切相关的辅料和药包材等也提出全程管控要求。《办法》还要求，药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据。

　　三是严在持续符合法定要求。《办法》要求从事药品生产活动，在严格遵守药品生产质量管理规范的基础上，要按照国家药品标准、经核准的药品注册标准和生产工艺进行生产，按照规定提交并持续更新场地管理文件，不断进行风险评估和改进，保证全过程持续符合法定要求。

　　四是严在细化过程管理要求。《办法》从生产质量管理体系建立和运行，质量负责人、质量受权人配备，原辅包质量管控，定期验证，产品出厂放行，年度报告，药品上市后研究，工艺变更管理，产品质量回顾等方面，对药品上市后管理提出细化要求，要求药品上市许可持有人全面落实过程管理责任。

　　五是严在强化监督检查。按照国务院要求，落实职业化专业化检查员制度，明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定。坚持属地监管原则，加强现场检查，做好上市前药品生产质量管理规范符合性检查与注册现场核查的衔接。突出风险管理下的检查频次规定，加强高风险药品检查，适时开展延伸检查，检查内容涵盖生产活动与品种档案一致性、变更管理情况、上市后研究和风险管控情况等药品生产全过程。

　　六是严在严厉处罚。在处罚方面，对于应当经批准而未经批准的变更，按照新修订《药品管理法》第一百一十五条处罚，责令关闭，没收违法所得，并处违法生产、销售药品（包括已售出和未售出药品）货值金额十五倍以上三十倍以下罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。对于质量管理体系不能有效运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实等未做好过程管控的情形，按照新修订《药品管理法》第一百二十六条处罚，涵盖财产罚、资格罚、人身罚多种处罚方式。另外，根据监管需要，《办法》增设了未按规定办理登记事项变更、未按规定每年健康检查并建立健康档案、未按规定对短缺药品进行停产报告等三种情形处一万元以上三万元以下的罚款。

　　创新引领

　　全面承接新理念新要求

　　新修订《药品管理法》提出了很多新理念和新要求，其中，最核心的便是全面实施药品上市许可持有人制度。《办法》紧紧围绕药品上市许可持有人进行整体制度设计，全面贯彻落实新修订《药品管理法》提出的药品上市许可持有人对药品全生命周期承担责任的监管理念和要求。

　　一是与现有制度体系合理匹配有创新。为了与现有各项制度体系衔接，更好地促进药品上市许可持有人制度落地，《办法》明确提出，委托他人生产药品的药品上市许可持有人，应该申请办理药品生产许可证，从而对药品上市许可持有人对药品生产过程的管控能力提出要求。同时，结合目前药品经营监管等要求，有关文件也进一步明确持有人不得与受托生产企业签订委托销售合同。

　　二是在监督管理上有创新。在新的药品法律框架下，药品上市许可持有人对药品全生命周期承担责任。监管对象首先指向药品上市许可持有人，《办法》指出，省级药品监管部门负责对辖区内药品上市许可持有人，制剂、化学原料药、中药饮片生产企业的监督管理；监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要提供材料。

　　三是在落实责任上有创新。新修订《药品管理法》规定，药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。《办法》进一步将持有人主体责任压实到持有人的法定代表人、主要负责人。规定药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人要对药品质量和生产活动全面负责，其履行的责任包括配备专门质量负责人、质量受权人、对相关方开展体系审核、履行变更管理责任、风险处置等涉及药品生产全过程的多个方面。

　　四是在行政处罚上有创新。针对生产环节违反药品生产质量管理规范要求生产，变更应当批准而未经批准等情况，均对药品上市许可持有人同时进行处罚。对有不良信用记录的，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。

　　此外，《办法》还规定，药品上市许可持有人建立年度报告制度，每年报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，持续开展药品上市后研究，持续开展药品风险获益比评估和控制。药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立药品追溯制度，监管部门在监督检查手段中引入告诫信制度等。

　　“活”字为本

　　激活产业“一池春水”

　　近年来，国务院持续深化“放管服”改革，不断优化行政许可流程、激发产业创新活力，持续释放政策红利。为此，《办法》创新性进行制度设计，以期为产业创新发展注入新的动力。

　　一是活在进一步优化生产许可要求。《办法》明确规定了取得药品生产许可证的条件，规定了药品生产许可申报资料提交、许可受理、审查发证程序和要求，规范了药品生产许可证的有关管理要求。进一步明确药品生产许可中所有时间都是以工作日计，技术审查和评定、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。同时规定药监部门应当公开审批结果，便利申请人查询审批进程。对于有效期届满的重新审查发证，原发证机关在许可证有效期届满前做出是否准予其重新审查发证的决定，逾期未作出决定的，视为同意重新发证，并予补办相应手续。

　　二是活在委托生产管理的政策调整。上一版《办法》针对药品委托生产审批设置了专门的章节进行规范，对于委托生产提出了很多细化的要求，比如，委托生产需要经过审批，疫苗等特殊药品不得委托生产。新《办法》则对委托生产管理进行了政策调整，对于委托生产制剂，按照有关变更生产地址或者生产范围的规定办理。对于接种急需和需要储备的疫苗，明确可以委托生产。这样的制度设计，一是有利于充分调动研发单位的研发创新积极性、充分释放生产企业的产能，充分推进社会分工细化；二是也有利于充分落实药品上市许可持有人全生命周期管理责任，更好保障药品质量安全；三是对于疫苗等具有刚性需求的产品，充分保障市场供应和可及。

　　三是活在为上市后变更开辟路径。《办法》指出，对变更生产场地或者生产范围的，药品生产企业按照要求提交变更有关材料，报省级药品监管部门审查决定。其中，原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，报省级药品监管部门进行药品生产质量管理规范符合性检查，检查结果符合规定，产品符合放行要求的，可以上市销售。变更涉及药品注册证书及其附件载明内容的，经省级药品监管部门批准后，报国家药监局药审中心更新注册证书及其附件。这样的制度设计为产品上市后变更指明了路径，让产业发展真正活起来。

　　系统性设计

　　引领药品生产监管制度体系

　　新《办法》共计六章，八十一条，较上一版条数增加了三分之一。尽管如此，《办法》更多仍是一个框架性、系统性设计。事实上，这也正是《办法》设计的初衷。

　　这一系统性体现在接口设计。药品生产管理是一个庞大的制度体系，一部《办法》不可能面面俱到、细化入微。为此，《办法》设计了很多接口，做好与科技进步等息息相关的规范性文件和技术指导原则的衔接。这样的设计，一方面能够让《办法》更加具有可操作性；另一方面能及时吸纳科技创新成果到药品生产监管体系中，让《办法》更具生命力。比如，《办法》提出，药品上市许可持有人应对受托方的质量保障能力和风险管理能力进行评估，根据国家药监局制定的药品委托生产质量协议指南要求，与其签订质量协议及委托协议。

　　这一系统性设计还体现在配套文件的丰富性。粗略统计，《办法》配套文件有40余项，比如，《药品抽样原则和程序》《药品质量抽查检验管理办法》《药品追溯数据交换基本技术要求》《疫苗生产流通管理规定》《药品检查管理办法》等。这其中有制度性规定，也有细化的技术指导原则，既有药品、疫苗的具体生产管理规定，也涵盖信息化建设要求。这些文件有些前期已经发布，有些正在制修订过程中。

　　《办法》作为新修订《药品管理法》、新制定《疫苗管理法》最重要的配套规章之一，在落实药品法律法规和引领药品生产监管规范性文件之间起到承上启下的重要作用。《办法》的全面施行，将进一步构建起一套更加科学、严谨、完整的药品生产监管制度体系，更好严守药品安全底线，更好服务医药产业高质量发展的目标，更好满足人民群众对健康的需求。（作者系国家药品监督管理局药品监管司司长）