第4期药物警戒快讯发布：美国黑框警告孟鲁司特精神科不良反应

　　6月12日，国家药监局网站发布药物警戒快讯第4期（总第204期）。全文如下。

      内容提要

　　加拿大警示直接抗丙肝病毒药物的血糖异常的潜在风险

　　美国黑框警告孟鲁司特精神科不良反应

　　EMA确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周

　　EMA提出氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟和氟胞嘧啶的检测和治疗建议

　　日本警示阿替利珠单抗的嗜血细胞综合征风险

　　日本警示司库奇尤单抗的剥脱性皮炎风险

　　加拿大警示直接抗丙肝病毒药物的血糖异常的潜在风险

　　2020年2月27日，加拿大卫生部发布消息称，加拿大卫生部审查了使用直接抗丙肝病毒药物（DAA）时血糖异常的潜在风险，包括血糖水平升高（高血糖）和血糖水平下降（低血糖），经过评估得出结论认为，DAA与血糖异常之间存在关联性，并有证据支持糖尿病患者中DAA与低血糖有关。加拿大卫生部将更新DAA的产品信息以包括有关糖尿病患者使用这些产品的警告，包括建议密切监测血糖水平和更换患者的糖尿病药物，以防止低血糖。

　　丙型肝炎病毒感染可能会降低肝脏发挥其不同作用的能力，其中之一就是控制血糖。丙型肝炎病毒感染患者的一个潜在并发症是血糖控制的丧失和血液中糖分的升高，进而导致2型糖尿病（T2DM）。慢性丙型肝炎患者患2型糖尿病的几率是未感染者的3.8倍。DAA是加拿大批准用于治疗慢性丙肝病毒感染的处方药。慢性丙肝病毒感染是一种严重的疾病，可导致肝功能下降、肝硬化或肝癌。

　　在审查时，Daklinza（达拉他韦）在加拿大的产品信息已经包括了糖尿病患者血糖异常的风险。此外，加拿大的索磷布韦产品安全信息建议密切监测糖尿病患者的血糖水平，并建议在治疗期间可能需要调整糖尿病药物的剂量。

　　截至2019年2月20日，加拿大卫生部共收到564例使用DAA导致低血糖、高血糖和/或新发糖尿病的病例报告。在这些报告中，538份报告主要因缺乏信息或是重复报告被排除在外，保留了26例。加拿大卫生部还检索了科学文献，发现了另外10个全球病例。在上述评估的36份病例报告中，其中24例与高血糖/新发糖尿病有关，8例报告与低血糖/糖尿病改善有关，4例报告为其他（1例报告血糖异常，2例报告血糖控制丧失，1例报告既报告高血糖也报告了低血糖）。1例高血糖患者报告死亡。

　　对36例报告进行评价（有2例报告评价了2次，其中1例为在不同时间使用了2种DAA，另1例高血糖死亡患者对高血糖和死亡分别进行了关联评价），27例（包括死亡病例）发现可能与使用DAA有关，3例与DAA可能不相关，8例因信息不足无法评价。

　　检索世界卫生组织药品不良反应数据库（VigiBase）发现，在接受DAA治疗的患者中，有735例与血糖异常有关。鉴于慢性丙型肝炎病毒本身可能与葡萄糖紊乱有关，且VigiBase病例报告包含的信息有限，因此这些数据不能用于确认或排除DAA的使用与血糖异常相关事件之间的关联性。

　　此次安全性评估还审查了科学文献中26项已发表的研究。在所审查的研究中，有少量的低血糖事件报告；没有与高血糖相关的事件报告。糖尿病患者更易发生低血糖的不良反应。总之，文献审查支持DAA治疗与改善葡萄糖代谢相关的发现。建议在治疗期间监测血糖水平。可能需要减少剂量或糖尿病药物的使用，以防止出现低血糖症状或体征。文献审查发现了DAA如何导致糖尿病患者低血糖的生物学机制，尚未有清晰流程来解释DAA如何促进高血糖或新发糖尿病的发生。

　　加拿大卫生部经过审查得出结论认为，使用DAA与血糖异常风险有关。有接受DAA治疗的患者出现高血糖/新发糖尿病的病例报告，但是有更有力的证据支持糖尿病患者使用DAA治疗后出现低血糖，这些患者胰岛素敏感性高，对糖尿病药物的需求减少。加拿大卫生部正在与制药企业合作，更新关于DAA的加拿大产品安全信息，以告知糖尿病患者血糖异常的风险。

　　（加拿大卫生部网站）

　　原文链接如下：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00234

　　美国黑框警告孟鲁司特精神科不良反应

　　2020年3月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，修订孟鲁司特药品说明书，加入黑框警告提示其严重精神科不良反应，并限制其使用。

　　孟鲁司特是一种处方药，可阻断白三烯，帮助改善哮喘和过敏性鼻炎的症状。在美国被批准用于预防哮喘发作，成人和1岁及以上儿童哮喘的长期治疗；用于预防6岁及以上患者的运动性哮喘；用于控制过敏性鼻炎（也被称为花粉热）的症状，如打喷嚏、鼻塞、流鼻涕和鼻痒；用于治疗2岁及2岁以上患者的季节性户外过敏，以及6个月及6个月以上患者的全年性室内过敏。市售的孟鲁司特包括商品名药顺尔宁（Singulair）和仿制药，制剂包括片剂、咀嚼片和口服颗粒。孟鲁司特常见的不良反应包括上呼吸道感染、发热、头痛、喉咙痛、咳嗽、胃痛、腹泻、耳痛或耳部感染、流感、流鼻涕和鼻窦感染。2018年约930万不同年龄段的患者从美国门诊零售药店获得孟鲁司特处方，其中大约230万是17岁以下的儿童。

　　FDA评估了递交的病例报告，利用FDA的哨点系统（SentinelSystem）数据进行了一项观察研究，并回顾了已发表文献中的观察性研究和动物研究。根据现有信息还重新评估了使用孟鲁司特的获益和风险。

　　FDA持续收到有关使用孟鲁司特的精神科不良反应报告。与先前的评估一致，这些报告包括了各种各样的精神科不良反应，包括自杀死亡。有些发生在孟鲁司特治疗期间，停药后就消失了。其他报告表明，精神科不良反应在停止孟鲁司特治疗后出现或持续存在。哨点研究（对6岁及6岁以上的哮喘患者进行了研究）和其他观察研究没有发现孟鲁司特比吸入性皮质类固醇的精神科不良反应更高。然而，哨点研究和观察研究有一些局限性，可能会影响对结果的解释。FDA还回顾了动物试验，试验表明口服孟鲁司特可以进入大鼠的大脑。

　　尽管有关孟鲁司特精神科不良反应的新数据有限，FDA还是决定通过添加黑框警告来增加风险警示。由于安全有效的可替药可以广泛获得并具有长期使用的安全性，FDA重新评估了孟鲁司特的风险和获益，认为该药不应作为首选药治疗，特别是在过敏性鼻炎症状较轻的情况下。此外，尽管处方信息中已有警告，但许多医务人员、患者、护理人员并不知道该药的精神科风险。FDA此前曾于2008年3月、2009年1月、2009年6月和2009年8月就孟鲁司特精神科不良反应进行过沟通。

　　FDA提示患者，如果在服药期间出现行为或情绪变化，应立即停止使用孟鲁司特，并咨询医生。这些变化可能包括：激越（包括攻击性行为或敌意）、注意力障碍、噩梦、抑郁、迷失方向或混乱、焦虑、幻觉、易怒、记忆障碍、强迫症、不安、梦游、口吃、自杀想法和行为、震颤、睡眠障碍、肌肉不自主运动。只有当其他药物不耐受或不起作用时，才可服用孟鲁司特来治疗过敏性鼻炎或花粉热。许多其他安全有效的过敏药物也随处可见，包括非处方药。这些药物包括抗组胺药，如氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪和苯海拉明，以及类固醇鼻腔喷雾剂，如氟替卡松、曲安奈德和布地奈德。此外，过敏注射已经被证明可以减少过敏性鼻炎的症状。应咨询药师或医生来帮助确定最佳治疗方案。

　　FDA提醒医务人员，在决定处方或继续给患者用药时，应考虑孟鲁司特的风险与获益。应向所有使用孟鲁司特的患者提供精神科副作用方面的咨询，建议患者如果出现任何上述症状后应停药，并立即联系医生。应注意一些患者在停用孟鲁司特后报告了神经和精神科事件。只有在替代治疗效果不佳或不耐受的情况下，才可给患者处方孟鲁司特治疗过敏性鼻炎。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug

　　EMA确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周

　　2020年1月17日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）已经确认了高强度雌二醇乳膏的相关建议，限制使用含有100微克/克(0.01%)雌二醇的高强度乳霜，单次疗程不超过4周。此前，应一家销售高强度雌二醇乳膏的公司的要求，PRAC对2019年10月提出的这一建议进行了重新审核。

　　PRAC审查了关于高强度雌二醇乳膏用于治疗绝经期妇女阴道萎缩症状的安全性和有效性的现有数据。这些数据表明，绝经后妇女使用这些乳膏后，血液中的雌二醇水平高于正常绝经后的水平。PRAC的结论是，雌二醇在血液中的吸收值得关注，可能导致与激素替代疗法（HRT）相似的副作用，口服或经皮肤（作为贴片）使用HRT的副作用包括静脉血栓栓塞（静脉血栓形成）、中风、子宫内膜癌和乳腺癌。此外，关于长期使用高强度雌二醇乳膏的安全性数据有限。基于这些原因，PRAC建议这些乳膏一个疗程最多只能使用4周。

　　PRAC建议，新的建议应该更新到这些乳膏的处方信息中，在产品的外包装和内包装上增加该药物一个疗程最多只能使用4周的警告，每管的大小将限制在25克，以防止使用超过建议的时间。

　　PRAC的建议将被发送到人用药品互认和非集中审评程序协调组（CMDh），以就其是否实施做出决定。CMDh是一个代表欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威的机构。

　　给患者的信息：

　　*在阴道内使用的高强度雌二醇乳膏（100微克/克）一个疗程最多只能使用4周。这是因为这些乳膏中的激素雌二醇可以被吸收到血液中，并可能增加副作用的风险。

　　*如果你已经在服用另一种HRT（激素替代疗法）药物，不要使用高强度雌二醇乳膏。

　　*如果对治疗有任何疑问，请咨询医生或药剂师。

　　给医务人员的信息：

　　*因为与系统暴露于雌二醇有关的风险，高强度雌二醇乳膏（100微克/克）一个疗程的处方时间不应超过4周。

　　*阴道内使用的高强度雌二醇乳膏的药代动力学数据显示系统暴露于雌二醇，其水平高于正常绝经后范围，最多超过正常绝经后雌二醇血清水平（10-20pg/ml）上限的5倍。

　　*系统暴露于雌二醇可能与类似口服和经皮HRT产品的副作用相关，如子宫内膜增生/癌、乳腺癌、卵巢癌以及血栓栓塞事件。

　　*高强度雌二醇乳膏不应与其他激素替代疗法药物一起使用。

　　关于药品的进一步信息：

　　本文所述的雌二醇乳膏每克含有100微克雌二醇，是一种局部激素替代疗法，它含有女性激素雌二醇，用于取代天然雌二醇，后者在绝经后会下降。这些高强度的雌二醇乳膏已在欧盟上市多年，用于治疗绝经后妇女阴道萎缩的症状。它们分别在奥地利、保加利亚、克罗地亚、捷克共和国、爱沙尼亚、德国、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛和斯洛伐克销售。

　　关于评估程序的进一步信息：

　　应欧盟委员会要求，根据指令2001/83/EC第31条，于2019年4月11日开始对高强度雌二醇乳膏(0.01%)进行审查。

　　2014年，EMA完成了一项关于高强度雌二醇乳膏全身吸收风险的评估，并推荐了一些措施来将其最小化，包括将乳膏的使用时间限制在4周以内。然而，在2019年3月，欧盟法院基于程序理由撤销了部分审查结论。虽然法院没有对科学结论提出质疑，但部分撤销意味着，为将风险降至最低而采取的一些措施是无效的。

　　目前的审查是由负责评估人类药物安全问题的药物警戒风险评估委员会（PRAC）进行的，该委员会提出了一系列建议。在一名销售许可持有人要求重新审查后，PRAC随后确认了其关于高强度雌二醇乳膏的结论。

　　由于这些药物都是在国家一级批准的，因此，PRAC的建议现在将被提交给人用药品互认和非集中审评程序协调组(CMDh)，以对它们的实施做出决定。CMDh是一个代表欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威的机构，它负责确保通过欧盟国家程序批准药品统一安全标准。

　　（欧洲药品管理局EMA网站）

　　原文链接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/prac-confirms-four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams_en.pdf

　　EMA提出氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟和氟胞嘧啶的检测和治疗建议

　　2020年3月13日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，建议在开始使用含氟尿嘧啶的抗肿瘤药注射剂（包括输液）之前，应先检测患者的二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidinedehydrogenase，DPD）缺乏情况。对于在体内可以转化为氟尿嘧啶的相关药品卡培他滨、替加氟，也应采取同样措施。

　　氟胞嘧啶也与氟尿嘧啶有关，当其用于治疗严重真菌感染、且治疗不得延误时，用药前不要求对患者进行DPD缺乏检测。

　　局部应用氟尿嘧啶（用于治疗某些皮肤疾病）的患者用药前不需要进行DPD缺乏检测。

　　体内缺乏DPD（高加索人种中，8%DPD水平低，0.5%完全缺乏）将影响氟尿嘧啶的分解，导致氟尿嘧啶在血液中聚积，可能会引起严重且危及生命的不良反应，如中性粒细胞减少症（即中性粒细胞计数低，中性粒细胞是抵抗感染的一种白细胞）、神经毒性（对人体神经系统造成的损伤）、严重腹泻和口腔黏膜炎（口腔黏膜的炎症）。

　　EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估现有证据后提出以下建议，以保障氟尿嘧啶及其相关药品的用药安全：

　　氟尿嘧啶、卡培他滨和替加氟：

　　建议在开始注射或滴注氟尿嘧啶和使用卡培他滨、替加氟之前，检测患者是否缺乏DPD。可以测量血液中的尿嘧啶（DPD的底物）水平，也可以检查患者是否具有某些DPD基因突变（变化），这些突变（变化）与严重不良反应的风险增加相关。应考虑制订有关的临床指南。

　　已知完全缺乏DPD的患者，不得注射或滴注氟尿嘧啶，也不得使用卡培他滨和替加氟。由于完全缺乏DPD，这类患者发生严重且危及生命的不良反应的风险较高。

　　对于部分缺乏DPD的患者，应考虑减少上述药物的起始剂量。鉴于减量方案的有效性尚未确定，如果没有发生严重不良反应，可以考虑加大后续剂量。对于持续输注氟尿嘧啶的患者，定期监测氟尿嘧啶的血药水平有助于改善治疗结局。

　　局部应用氟尿嘧啶的患者无需进行用药前的DPD缺乏检测，也不需要根据DPD活性调整用药剂量。通过皮肤吸收到体内的氟尿嘧啶水平极低，因此，局部应用氟尿嘧啶的安全性在部分或完全缺乏DPD的患者中，预期不会发生改变。

　　氟胞嘧啶：

　　氟胞嘧啶用于治疗严重的酵母菌和真菌感染，包括某些类型的脑膜炎（脑膜和脊髓膜的炎症）。为避免延误治疗，不要求在用药前进行DPD缺乏检测。

　　鉴于可能出现危及生命的不良反应，已明确完全缺乏DPD的患者不得使用氟胞嘧啶。

　　部分缺乏DPD的患者同样面临较高的严重不良反应风险。如果出现不良反应，主治医生应考虑停止使用氟胞嘧啶。由于DPD水平低的患者发生严重不良反应的风险较高，这类患者也应该考虑检测DPD活性。

　　上述建议将更新到给医生和患者的处方/用药信息中。

　　关于药品的进一步信息：

　　本次评估涉及注射给药和皮肤给药的氟尿嘧啶，以及口服给药的含卡培他滨和替加氟（即氟尿嘧啶前体药物）的药品，卡培他滨和替加氟在体内可以转化为氟尿嘧啶。评估还涉及注射给药或口服给药的抗真菌药氟胞嘧啶，部分此类药品在体内可转化为氟尿嘧啶。

　　氟尿嘧啶注射剂及其前体药物用于治疗多种恶性肿瘤，这类药品在体内通过干扰参与DNA合成的酶来发挥作用，从而阻止癌细胞的生长。

　　氟尿嘧啶皮肤给药用于治疗多种皮肤疾病，例如光化性角化症和皮肤疣。

　　EMA已经批准含卡培他滨和替加氟的药品上市，包括Xeloda（希罗达）、Teysuno（爱斯万）以及多种含卡培他滨的仿制药。

　　部分含替加氟和卡培他滨的药品经由国家程序批准上市，所有含氟胞嘧啶和氟尿嘧啶的药品均由国家程序批准上市。

　　关于评估程序的进一步信息：

　　此项评估于2019年3月应法国药监部门（ANSM）的要求启动。

　　此项评估由PRAC开展，该委员会负责人用药品的安全性问题评估并形成建议。PRAC的建议将提交给人用医疗产品委员会（CHMP），该委员会负责处理有关人用药品的事宜并决定是否采纳PRAC的意见。

　　（欧洲药品管理局EMA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-new-testing-treatment_en.pdf

　　日本警示阿替利珠单抗的嗜血细胞综合征风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修订阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：Tecentri，泰圣奇）产品说明书，在“具有临床意义的不良反应”项下增加嗜血细胞综合征（haemophagocyticsyndrome）的有关提示。

　　阿替利珠单抗在日本的获批适应症为：1.PD-L1阳性，激素受体阴性以及HER2阴性，无法手术的或转移性的乳腺癌；2.不可切除的晚期或复发的非小细胞肺癌，以及处于广泛期的小细胞肺癌。阿替利珠单抗于2018年4月在日本上市，2018年4月至2019年9月期间，日本共收到6例无法排除与使用阿替利珠单抗存在关联性的嗜血细胞综合征报告，其中1例死亡。据上市许可持有人估计，上一年阿替利珠单抗在日本的用药人数约为4000人。

　　根据PMDA网站发布的信息，阿替利珠单抗产品说明书增加的内容如下：

　　在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“嗜血细胞综合征：可能发生嗜血细胞综合征。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应停药并采取适宜措施。”

　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.pmda.go.jp/files/000233335.pdf#page=20

　　日本警示司库奇尤单抗的剥脱性皮炎风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修订司库奇尤单抗（secukinumab，商品名：Cosentyx，可善挺）产品说明书，纳入红皮病（剥脱性皮炎）作为一种新的药品不良反应。

　　司库奇尤单抗在日本被批准用于治疗对传统治疗方法疗效不佳的寻常型银屑病、银屑病性关节炎、脓疱型银屑病和强直性脊柱炎患者。过去三年里，在日本共计有3例使用司库奇尤单抗致剥脱性皮炎的病例报告。对于其中1例病例，使用司库奇尤单抗与剥脱性皮炎的因果关系无法排除。MHLW及PMDA认为此次说明书修订是必要的。

　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.pmda.go.jp/files/000233436.pdf